John Clayton Mayer wird 16. Oktober 1977 in Bridgeport, Connecticut geboren. Seine Eltern Margaret und Richard sind beide Lehrer, die neben John noch zwei weitere Kinder haben. Er ist ein ganz normaler Schüler, bis er die Gitarrenperformance von Marty McFly alias Michael J. Fox im Film „Zurück in die Zukunft“ sieht. Ab diesem Zeitpunkt ist er von dem Instrument fasziniert. Im Alter von 13 bekommt John von seinem Vater eine Gitarre. Kurz darauf gibt ihm ein Nachbar eine Kassette von Stevie Ray Vaughan, was seine intensive Zuneigung zum Blues begründet. Trotz Bedenken seiner Eltern übt John wie besessen und beginnt nach zwei Jahren Proben in örtlichen Blues-Bars aufzutreten. Zusätzlich zu seinen Solo-Auftritten spielt Mayer in der Band Villanova Junction. Im Alter von 17 wird der Musiker mit einer Herzrhythmusstörung ins Krankenhaus eingeliefert. Nach eigener Aussage ist dies der Moment, an dem der Songwriter in Mayer geboren wird und er beginnt, seine ersten Texte zu schreiben. Nach dem Schulabschluss arbeitet er für fünfzehn Monate an einer Tankstelle, bis er genug Geld für seine erste eigene Gitarre beisammen hat – eine 1996 Stevie Ray Vaughan Signature Stratocaster.

Mit 19 schreibt er sich im Berklee College Of Music in Boston ein. Nach zwei Semestern bricht Mayer jedoch sein Studium ab und zieht mit einem Freund nach Atlanta. Unter dem Namen LoFi Masters macht sich das Duo bald einen Namen und spielt in örtlichen Clubs. Nach musikalischen Differenzen trennen sich die Beiden und Mayer startet seine Solokarriere. Mit der Hilfe des örtlichen Produzenten Glenn Matullo nimmt er seine erste unabhängige EP „Inside Wants Out“ auf. Die erste kommerzielle Single des Musikers wird „No Such Thing“. Nach der Veröffentlichung tourt Mayer mit seinem Co-Produzenten David LaBruyere durch Georgia und die angrenzenden Staaten. Seine Bekanntheit wächst mit seinem Auftritt im März 2000 beim SXSW Festival in Austin. Bald darauf unterschreibt der Gitarrist einen Plattenvertrag mit Aware Records, die das Online-Album „Room For Squares“ veröffentlichen. Nach einem Deal zwischen Aware und Columbia, die letzterem den Zugriff auf Aware-Künstler zusichert, wird „Room For Squares“ neu gemixt und als physischer Tonträger wiederveröffentlicht, inklusive des neuen Tracks „3×5“.

Ende 2002 werden mehrere Songs des Debüts zu Radiohits, inklusive „No Such Thing“, „Why Georgia“ und „Your Body Is A Wonderland“. 2003 gewinnt Mayer für diesen Song einen Grammy Award. Im selben Jahr wird die Live-CD/DVD „Any Given Thursday“ veröffentlicht. Es steigt auf Platz 17 der Billboard Charts ein. Im September 2003 erscheint das zweite Album des Gitarristen, „Heavier Things“. Es erntet vornehmlich positive Kritiken und steigt auf Platz eins der Billboard Charts ein. Mayers erste Nummer-eins-Single wird der Song „Daughters“, für den er auch den Grammy für den Song des Jahres bekommt. Danach intensiviert er seine Kollaborationen mit genrefremden Künstlern wie Common und Kanye West. Außerdem arbeitet er mit bekannten Blues-Musiker wie Buddy Guy, B.B. King und Eric Clapton zusammen.

Im Frühjahr 2005 gründet der Gitarrist das John Mayer Trio mit dem Bassisten Pino Palladino und dem Drummer Steve Jordan. Sie gehen auf eine ausverkaufte Club-Tour und spielen Eröffnungsgigs für die Rolling Stones. Im November 2005 erscheint ein Live-Album des Trios, „Try!“. Im September 2006 erscheint das dritte Soloalbum des Musikers, „Continuum“. Es enthält auch zwei Songs von „Try!“, „Vultures“ und „Gravity“. Für die britische Sendung „Live From Abby Road“ nimmt Mayer im Oktober eine Live-Session auf. 2007 gewinnt er zwei weitere Grammys („Best Pop Song“, „Best Pop Album“). Die Non-Album-Single „Say“ erscheint im November. Im Februar 2008 ist der Gitarrist Gastgeber einer dreitätigen Karibik-Kreuzfahrt, genannt „The Mayercraft Carrier“, bei der verschiedene Künstler auftreten, u.a. Brett Dennen und Colbie Caillat. Eine zweite Runde des Carriers findet im März 2009 statt. Im Juli 2008 erscheint die Live-DVD „Where The Light Is – Live From Los Angeles“. Im Januar 2010 veröffentlicht Mayer sein viertes Album „Battle Studies“ (in Nordamerika kommt es bereits im November 2009 heraus).